通过流动化学创造化学多样性

流动化学技术越来越多地用于药物发现，以经济有效地获得各种结构多样的小分子类似物，以及获得以前未充分利用或无法获得的化学物质。 在构建候选分子时，可以通过多种方式使用这种强大的技术来增加结构多样性，包括来自不同起始材料的线性进展、围绕核心结构基序的多组分反应、罕见的低多样性起始材料子集的合成以及收敛合成方法 。 在为每个特定应用决定最合适的策略时，起始组分的多样性是一个关键考虑因素，但自动化、模块化流动化学系统的开发使所有这些方法更容易实现。 在这里，我们概述了各种方法，并提供了如何在行业中使用流动化学的真实示例，并强调了关键的流动化学设置注意事项。

线性反应序列/Linear reaction sequence

构建分子的最常见方法是使用传统的线性反应序列，其中进行一个反应，然后在进行下一步之前对目标分子进行后处理和分离。 传统的批量方法通常非常耗时，并且由于序列的每个步骤都会发生损失，导致产量较低。 参见下图1

图 1.使用传统间歇技术进行线性合成

相比之下，自动流动化学可以以线性顺序伸缩反应，通过提供更好的选择性并减少后处理过程中的损失，从而提供更高的产率。 多样性是通过改变整个序列中的构建块来创建的，如图 2 所示。

图2.使用流动化学技术进行线性合成

多组分反应/Multicomponent reactions

多组分反应 (MCR)（例如 Hantzsch、Biginelli 或 Passerini 反应）用于通过单个容器中的级联反应，由三种或更多反应物生产单一产品。 自动流动化学系统可用于引入一系列不同的起始材料来执行这些一锅 MCR。 通过调整这些组分的添加以按照特定的机械顺序引入试剂，可以进一步采取该过程。

使用流动化学法制备不常见的低多样性起始材料

流动化学技术允许化学家通过按需合成和反应不稳定的中间体来生成不同的化合物子集。例如，芳基硼酸在市场上大量可用，但其杂芳基对应物则不然，而等效的杂芳基卤化物具有广泛的结构多样性。使用下图 3 所示的方法，流动化学平台可以通过自动添加芳基卤化物（见图 3：A）、生成杂芳基硼酸（图 3：B），然后进行交叉偶联反应，将卤化物互转化为硼酸。

图3.使用流动化学生成不同的起始材料

使用流动化学进行汇聚式合成

        汇聚式合成使用一组平行反应将所需产物片段化，然后通过另一组反应将它们组合起来，与线性转化相比，可提供更高的效率和更高的产率。 流动化学系统的模块化能够实现连续聚合合成，并且自动化允许在平行片段组分中生成化学多样性，然后在汇聚式反应中汇集在一起，如图 4 所示。

图4.使用流动化学技术进行汇聚式合成

案例研究：流动化学应用于恶二唑合成

桑福德伯纳姆研究所的研究人员展示了流动化学从羧酸合成高功能化 1,2,4-oxadiazoles的能力。该团队使用连续流方法来创造化学多样性，从简单的起始材料生成多种中间体，进行线性和汇聚式合成，并直接放大化合物。

本研究涉及使用连续流微通道反应器、多步连续流动系统合成 imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-1,2,4-oxadiazoles，无需分离中间体。

将优化的恶二唑闭环程序与多种amidoximes的合成相结合，通过修改流动反应条件生成多种1,2,4-oxadiazoles，如图 5 所示。

图 5. 通过连续微反应器序列由芳基腈和羧酸合成1,2,4-oxadiazoles

        下一阶段需要从不同组的杂芳胺和 α-溴酯中连续流动合成咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸（图 6），这提供了生成低多样性中间体的绝佳示例。

图6.通过芳基腈和羧酸的连续微反应器序列合成1,2,4-恶二唑

最后，将这两个过程结合起来以提供连续的汇聚式过程，从而能够以高产率快速筛选多种类药物杂环化合物。使用这种连续流方法的最大优点是能够扩大生产规模，而不需要重新优化流程。 作者还能够将在线液液萃取技术纳入装置中，以去除合成中使用的高沸点溶剂，从而使后处理更加容易（图 7 ）。 这使得分离克级化合物用于下游体外或体内评估成为可能。

图 7. 扩大先导化合物的流动合成

流动化学系统要求

模块化流动化学系统可用于创造化学多样性并扩大研究化学家可用的化学空间，同时随着实验室和项目需求的变化提供在任何方向上配置的灵活性。 先进的平台可以结合加热和冷却装置，以及电化学和光化学引发反应的装置，并与自动试剂注射器相结合，以帮助探索各种反应物，以创建复杂的化合物库。 易于使用的软件对于充分利用这些设置至关重要，从而可以对几乎任何配置进行全自动、无人值守的控制。

结论

流动化学对于药物发现中化学多样性的创造变得越来越有价值，合成和纯化的自动化正在帮助研究人员更有效地进行复杂的反应。 自动化试剂注射器和多功能流动化学平台能够快速生成不同的化合物组，无论是生成定制单体还是进行复杂的汇聚式合成。

原英文链接：

https://www.drugdiscoverytrends.com/flow-chemistry-expands-chemical-diversity-drug-discovery/