连续流高温反应：通过热过程发现反应

高温反应主要优势来自改进的传热和小型化，可以进行更安全的热反应，而这些热反应可能无法批量进行。通过使用背压调节器在普通溶剂的沸点以上工作的能力也有助于获得新的化合物。

从历史上看，高温的使用使得新反应的发现成为可能，因为可以轻松克服能量障碍，同时反应速率的增加意味着可以更快地获得热力学有利的产物。

在流动化学的背景下，高表面积与体积比所带来的改进传热是相对于批量处理的主要优势之一。 这不仅导致过程强化和通过反应器小型化提高安全性，而且还导致了新发现的热反应，这些热反应在类似的批处理设置中是不可行的。 此外，利用背压调节器并在常见有机溶剂的常压沸点以上工作的能力，以及连续流系统固有的可扩展性，使其成为许多工业过程的首选方法。 能够控制反应的放热通常会对给定产物具有更好的选择性，从而为否则无法获得的化合物提供途径。 下面讨论一些使用高温条件以安全和受控方式探索新反应性的例子。

Ackermann及其同事报道了两个代表性实例，说明了高温下流动方法对促进所需反应性的影响。 在这里，在探索连续流动模式下温度、溶剂、催化剂和添加剂的影响后，实现了不同的 Mn 催化的 C-H 芳基化反应。 如方案12所示，通过化学选择性加氢芳基化反应生成了一组超过20个吲哚和相关结构。此后，该反应扩展到包括使用不同催化系统的吖嗪的 C-H 芳基化反应。在这两种情况下，作者进行了批量比较，产量相似，有时甚至有所提高。 然而，由于其在高温下工作和快速筛选反应条件的固有优势，反应发现和初始优化是在流动模式下进行的。

开发基于流动的 C-H 炔基化反应

Ley 小组最近的一项努力发现了一种在流动模式下制备高烯丙醇的新方法。该工艺在 60 °C 下运行，并被有效地用于生成由 TMS-制备的15种产品。 重氮甲烷、E-乙烯基硼酸和醛的收率良好至优异。 在最初的流程发现之后，考虑到更广泛的采用，该方法被扩展为允许批处理。

流动模式合成高烯丙醇

Ley 集团和辉瑞的一组研究人员报告了一种相关的流动过程，利用 MnO2 介导的腙氧化原位生成重氮烷烃。这为获得反应性重氮物质提供了便利，然后在环境条件下与硼酸偶联。 温度。 因此，流动化学成为这些基于重氮物质的重要 sp3-sp2 交叉偶联反应的发现工具，这些反应可以扩展以生成各种环丙烷产品。

出于与上述光化学背景下讨论的类似原因，通常优选使用连续流动的气体而不是间歇式的气体，因为可以实现更好的混合并减少因反应器小型化而产生的安全问题。 由环氧化物和二氧化碳形成环状碳酸酯是众所周知的反应，然而，贾米森和同事最近使用一种新策略实现了这种转变。 因此，在 DMF 存在下，环氧化物被亲电溴和 CO2 活化。 最初的探索是使用批量设置完成的，但最终的优化使用了流式设置，使反应时间缩短至 30 分钟，底物完全转化。 按照该程序合成了一组 12 种不同的环状碳酸酯，收率良好至优异。

此外，Abolhasani 和同事还发现了一种新的 Rh 催化的氢氨甲基化反应。 基于初步的批量程序和流程的彻底优化，开发了一种更通用和可扩展的程序，该程序允许使用受阻胺，并强调了优先于还原胺生成中间烯胺物种的可能性，这显示了新的氢氨基乙烯基化途径 。

超临界二氧化碳 (scCO2) 在工业中经常用作多功能绿色溶剂。 然而，应用的极端条件可能会导致意想不到的反应。 在一项相关研究中，George 和 Poliakoff 采用 γ-Al2O3 作为多相催化剂，用于在 scCO2 中直接胺化醇。 出乎意料的是，这项研究发现环状脲和氨基甲酸酯可以通过在更强的强迫条件下掺入CO2来获得（方案14）。 这项研究与作者的早期工作相关，他们报道了四氢呋喃、碳酸二甲酯和苯胺在 γ-Al2O3 存在下的热反应，从而产生了基于四氢呋喃环系开放的各种新产品。 在这里，流动反应器的使用使其能够用于自我优化和潜在的自动化过程。

热条件下新反应活性的发现

鲍曼集团和 Almac 之间的合作报告了与众所周知的转型相关的另一个意想不到的结果。 以脯氨酸季衍生物为底物进行Curtius重排时，得到的主要产物为不饱和吡咯烷和开环酮。 这种新的反应性可以通过在 100 °C 高温下发生的库尔提斯重排中断来解释。 尽管这种未知的反应性首先是在批量条件下观察到的，但考虑到反应安全性、底物范围和工艺的可扩展性，在接下来的优化研究中优选流动处理。

流动技术也被用来在更强制的条件下获得热力学不利的化合物。 例如，Pérez Castells 和同事通过在连续流动中使用高温和高压，成功实现了乙烯基醚的 Pauson-Khand 反应。 此外，还可以通过钴催化检测到以前未报道过的产物。 另一个例子是Oh和合作者成功合成1,4-苯并噻嗪。 与批量条件不同，使用流动处理可以控制 (E)-β-乙烯基酮底物对所需苯并噻嗪靶标的矛盾反应性。

由 (E)-β-乙烯基酮流动合成苯并噻嗪。

在高温下产生和使用高活性物质可能会导致各种意想不到的流动反应。 例子包括最近发表的由过氧化物和酰胺合成取代苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯的方法，如 Gnanaprakasam 和同事报道的那样。

过氧化物在流动中的热重排

同样，Kirschning 小组将流动加工与感应加热方法相结合，在 H2O2/HNO3 存在下将环酮氧化转化为扩环酯以及碳氢化合物。Jamison 小组报告了一种基于流动的方法从 N,O-双三氟乙酰基羟胺和游离羟胺在流动模式下影响各种烯烃在高温下的饱和度。 类似地，Kappe 和同事开发了一种原位生成二酰亚胺的相关方法，用于无金属和无氢的转移氢化。65 从而在 100 °C 的连续流动过程中利用了水合肼和分子氧。 与选择性和生产率较低的相关批量方法相比，这种流动方法具有优势。

Continuous flow synthesis enabling reaction discovery

https://doi.org/10.1039/D3SC06808K