利用LED技术连续流动合成环丁烯

近年来，利用光驱动化学反应引起了人们的广泛关注，因为它为化学实体的合成和操作开启了热反应的补充途径。因此，光被视为一种无痕试剂，波长的变化可以提供能量输入的微调。历史上，金属蒸气灯（例如汞灯）几乎专门用于光化学反应，然而，由于它们在紫外线、可见光和红外线区域发射辐射，能量效率很低。这不仅会导致不良的副反应，还会带来有害的紫外线辐射以及灯管意外破裂时可能释放有毒金属蒸气的安全风险。

作为用于化学反应的选择性温和光源的现成  LED  的出现对光化学的复兴产生了重大影响。现代 LED 具有窄发射光谱（约 10-40 nm），可用于可见光和 UV-A  应用以低成本。它们可以直接集成在批量和连续流光反应器中为现代光化学转化提供了重要的价值。

近年来，我们的团队开发了几种连续光化学过程，利用 TBADT3 等良性光催化剂或共轭底物的直接照射4来形成新的 C-C 键并创建药物样实体。 其关键是使用可调谐高功率 (50-100 W) LED，在 UV-A 和可见光之间的边界处发射光（即 360-400 nm，λmax = 365 nm）。 作为我们在该领域持续努力的一部分，我们的注意力转向通过炔烃和烯烃之间的 [2+2]-环加成反应光化学生成环丁烯。 环丁烯是一种有吸引力的结构单元，其特征是有张力的四元环，可以使嵌入的烯烃进一步官能化至饱和系统。 Childs 和 Johnson、Booker-Milburn 等人的重要贡献已确定上述光环加成过程是实现这些目标的最直接途径。 通常，这些研究，无论是以批量模式还是连续流模式进行，都利用汞蒸气灯与低通滤波器和合适的冷却工具相结合，以减轻此类光源的缺点。 为了寻求一种更节能、更具选择性的环丁烯方法，我们研究了基于高功率 LED 的连续光化学方法的开发，作为传统汞蒸气灯的现代替代品。

研究首先尝试马来酰亚胺和炔丙醇之间的反应生成环丁烯（方案 1）。 所有实验都选择了带有 UV150 光反应器的标准化 Vapourtec E 系列流量模块，因为它允许灵活地更换光源和控制反应室的温度。 初始反应中使用了中压汞灯（与低通滤波器组合）、发射 365 nm 的高功率 LED 和发射 420 nm 的中功率蓝色 LED。 所有流动实验均使用标准化反应器盘管（10 mL，PFA），并将其温度调节至约 25℃。

Scheme 1: Flow set-up for [2+2]-photocycloadditions

这些实验表明，汞灯（设置为 75 W 输入功率）和发射 365 nm 波长的 LED（设置为 75 W 输入功率）均产生了所需的环丁烯产物（表 1，条目 1 和 2）。 然而，UV-A LED 提供了更清洁、更高产率的工艺，而使用汞灯则发现会形成白色不溶性沉淀物，随着时间的推移，会导致反应器结垢。蓝色 LED（420 nm，55 W） 也使用了输入功率），但在这种情况下没有形成环丁烯产物，并且定量回收了未反应的马来酰亚胺（条目3）。 正如预期的那样，即使在高温下，在没有光的情况下也没有观察到反应（条目 4 和 5）。

Table 1: Initial studies with various light sources (tRes = 20 min)

在确定了360-400 nm (λmax = 365 nm)的大功率LED灯优于中压汞灯和蓝色LED后，对一组不同的炔烃和马来酰亚胺进行了最佳条件评估。由于马来酰亚胺在大多数有机溶剂中的溶解度有限，乙腈被确定为首选溶剂，并在整个研究中保持200 mM的浓度。对必要停留时间的评估表明，使用15分钟可以实现更有效的过程，而将停留时间进一步减少到10分钟则会产生大量未反应的底物(约40%)。因此，方案1中强调的条件被认为适合进一步探索改变炔烃和烯烃组分。值得注意的是，与之前的报道相比，不仅确定了365 nm LED是一个更有吸引力的光源，而且乙腈的使用也很有吸引力，可以替代氯代溶剂，如二氯甲烷和六氟异丙醇，这些溶剂在之前的环丁烯研究中使用过。

最初建立的条件适合以高化学产率生成源自马来酰亚胺和各种炔烃伴侣（例如丙炔醇、1-己炔和3-己炔）的环丁烯（图1、3a-c）。 同样，当使用N取代的马来酰亚胺（例如，N-环戊基马来酰亚胺）时，可以高效率获得相应的产物3d-f。 尽管环丙基环对光不稳定，但使用环丙基-炔作为环加成伴侣确实以高产率得到了 3g 所需产物。 使用 N-芳基化马来酰亚胺在原始条件下没有产生产物，表明芳基发色团竞争性光吸收，然而，根据 Kokotos9b 的报道，添加光敏剂如噻吨酮 (20 mol%) 在 3 小时内得到所需产物 高产。 最后，发现缺电子炔烃（例如丙炔酸乙酯）在标准条件下以 50% 的中等产率生成所需环加合物 3i 的效果较差。

Figure 1 连续环丁烯合成的底物范围；使用20mol%的噻吨酮； b 对二氧化硅不稳定。

为了确定该流程对于获取克级选定的环丁烯的稳健性，尝试了扩大到目标产物 3a 的规模。 因此，执行原始条件可以在几小时内处理 50 mmol 马来酰亚胺，产生目标物，产率为 72%（5.5 g），这与小规模观察到的结果相似。

Scheme 2: 反应放大和结晶肉桂酸酯加合物 4a 的形成

通过用肉桂酰氯进行衍生化来调节该极性产物的分离，这使得相关的肉桂酸酯产物4a成为结晶产物。 如方案2所示，这允许确保4a的单晶结构，这也证实了预期的环丁烯亚结构。有趣的是，在没有光催化剂的情况下，发现4a中的环丁烯环不容易发生分子内[2+2]环加成反应。实验数据表明，部分烯烃异构化发生在肉桂酸片段上。

Scheme 3: 环丁烯的流动加氢。

总之，报道了通过炔烃和马来酰亚胺的[2+2]-光环加成产生双环环丁烯组的连续流动工艺的发展。 至关重要的是，该过程可以使用发射 365 nm 波长的可调高功率 LED 来操作，从而可以替代传统的中压汞灯。 除了实现更节能的工艺之外，我们还发现，通过进行多克规模的实验证明，可以在 15 分钟的短停留时间内以可扩展的方式获得所需的环丁烯目标。 总体而言，环丁烯以高化学产率分离，允许直接衍生化，例如通过基于流动的氢化将相关环丁烷呈现为单一非对映异构体。 总体而言，这种连续流方法展示了利用现代基于 LED 的转换有效生成应变四元环系统，不需要昂贵的过渡金属催化剂，从而为这些具有工业意义的结构提供了改进的入口。

关键词：光化学- 环加成 - 环丁烯 - 发光二极管 （LED） - 流动化学

Continuous-Flow Synthesis of Cyclobutenes Using LED Technology

DOI: 10.1055/a-2086-0630